藥品上市許可持有人制度與藥品管理法修訂(MAH系列談之一)

發表時間:2018-10-24 00:31作者:楊悅教授來源:國際藥政通


本文摘自《藥品上市許可持有人制度導讀》中的部分觀點,《藥品上市許可持有人制度導讀》將於2018年10月底由中國醫藥科技出版社正式出版發行。這本書中,楊悅教授對上市許可持有人制度的要義、體系、重點、難點等進行了深入的研究,全書分為制度選擇,試點探索,資質與條件、外包合作、義務、監管、法律責任等七章。清華大學法學院王晨光教授為本書作序。


藥品上市許可持有人制度產生的時代背景


中國藥品註冊制度可以概括為“批生產、批進口”,是以藥品批准文號、進口藥品註冊證或醫藥產品註冊證作為批准證明檔的管理制度。僅生產企業可以獲得批准文號,藥品技術轉讓的受讓方只能是生產企業,委託生產的委託方和受託方都必須是生產企業。這就是所謂的“捆綁”模式,即與國際通行的上市許可持有人制度不一致的主要特徵所在。


上市許可持有人制度是國際上普遍採用的制度,其制度的基本特徵是由藥品批准證明檔的持有者承擔全生命週期管理的法律責任,藥品上市許可持有人是責任主體,而對於上市許可持有人是否必須是生產企業則一般不做限制,特殊管理藥品和高風險藥品除外。


(一)醫藥經濟發展的必然產物


上市許可與生產企業的捆綁,對醫藥經濟發展的制約作用越來越明顯,這種以自身具備生產條件作為上市許可前提條件的規定,已經嚴重不適應當前醫藥經濟發展需要。上市許可持有人制度是中國醫藥產業由仿製向創新轉變的必由路徑,是醫藥經濟發展的必然產物。


當前,註冊“捆綁”制對醫藥經濟發展的制約影響主要體現在:


一方面,上市許可與生產許可捆綁,束縛的是市場主體進行市場資源配置的主動性和靈活性。藥品市場中主體眾多,研發者的研發註冊和委託生產行為受到限制,無法獨立獲得批准文號,不允許採用委託生產的方式生產藥品。在上市許可與生產許可捆綁制度下,藥品生產企業可以採用以下三種方式:第一,自己研發申報藥品註冊,獲得批准文號,這往往造成仿製藥重複研發、重複申報註冊;第二,與研發者共同研發申報藥品註冊,獲得批准文號,研發者隱性持有批准文號,上市後藥品安全有效保證責任界定模糊;第三,接受其他藥品生產企業的委託生產。


另一方面,研發者單獨申報新藥註冊時僅獲得《新藥證書》,不能委託生產,如想生產必須把技術轉讓給藥品生產企業。由於受到上市許可和生產許可的捆綁限制,為把研發成果轉化為產品上市,研發者只有兩條路徑:第一,與已有生產企業合作或者需要投資建廠;第二,追求短期效益進行技術轉讓。


藥物研發創新需要高額投入,需要靈活的生產資源配置,需要全生命週期的風險控制,這些是“捆綁”模式所不具備的。


藥品行業具有較高的行業准入壁壘,屬特許經營行業,醫藥行業的各環節均受到藥品監管部門的嚴格監管。把生產許可作為上市許可前提條件,無形中增加了創新藥和仿製藥的研發成本,限制了非生產企業委託生產和合理利用現有生產資源的可能性,在一定程度上限制了市場對資源配置的決定性作用。這種捆綁並非一無是處,對於某些高風險產品,例如血液製品等,這種捆綁是必要的,是基於藥品安全有效品質保證的特殊考量。但對於一般藥品來說,“捆綁”的制度設計限制了申請人主體責任的發揮,也造成資源的浪費。


(二)藥品全球化資源大整合的需要


當今社會,藥品企業全球化、供應鏈全球化、研發全球化、生產全球化、市場全球化,資本流動全球化。


在全球化的大背景下,藥品生產企業運作模式被徹底打破,以自行研發和購買產品為主的模式,轉化為自行研發、合作研發、新產品的許可和購買、技術轉讓的多種模式並存,同時以提高生產效率為目的的資源整合和社會分工也發生變革,製藥企業的生產活動由一個場地完成全部過程,逐步出現分化,生產過程以模組化被拆分,原料藥、輔料、製劑加工、核對總和包裝場地被分散在不同區域,藥品研發、生產、技術轉讓、商業模式發生根本性轉變。


從經濟角度,全球化被視為經濟活動在世界範圍內的相互依賴,特別是形成世界性的市場,資本超越了民族國家的界限,在全球自由流動,資源在全球範圍內配置。創新藥的界定由“中國新”轉化為“全球新”。國家藥品監督管理局是ICH正式成員。在中國藥品市場和企業全球化的同時,中國的藥品監管開始步入全球化軌道。在全球化的大背景下,製藥行業呼喚制度改變,以便於產品的許可和轉讓,利於生產資源在全球範圍內的優化配置,利於資本的自由流動,以使企業在自由的市場環境中逐步成長壯大。


(三)深化“放管服”改革的必然要求


在藥品審評審批改革的關鍵時期,中國引入上市許可持有人制度試點,是有其深刻的社會經濟發展力量驅動的,需把上市許可持有人制度放在深化“放管服”和行政審批改革,創新監管方式的大改革背景下去理解,去把握。上市許可持有人制度伴隨著一系列配套制度的改革,也伴隨著一系列行政許可事項的簡化或者取消。


上市許可持有人制度的建立,將簡化以往一個事項拆分審批、多部門審批、下一個審批事項以上一個審批事項作為前提等突出問題,整合臨床試驗、生產審批、技術轉讓、委託生產、原輔料包材審評等多個許可事項為一個許可事項,是簡政放權、深化審批改革的必然要求。


在上市許可持有人制度下,臨床試驗是上市許可的一個中間環節,新藥臨床試驗審批不是決定新藥能否上市的行政許可,而是允許新藥申請人在保證患者安全和權益的條件下,儘快開展臨床試驗,對臨床試驗過程進行動態風險控制,因此,臨床試驗由審批制改為默示許可制。


以往對技術轉讓和委託生產進行單獨審批,在上市許可持有人制度下,技術轉讓實質是“上市許可持有人變更”,上市後委託生產本質是“場地變更”。


上市許可持有人制度是藥品領域落實深化簡政放權、放管結合、優化服務改革的重要舉措,是推動醫藥經濟和市場持續健康發展的戰略選擇。如果沒有上市許可持有人制度,臨床試驗默示許可、原輔料關聯審評等行政許可簡化和整合就沒有支撐點,缺少明確的責任人,會帶來新的藥品安全風險。


出於藥品行業與生命健康相關的特殊性,監管機構對製藥企業的監管十分嚴格,對市場准入設定了嚴格的門檻,對申請人資質、生產條件等進行嚴格的限制,如果說“捆綁”是政府對企業家長似的看護過度,那麼上市許可持有人制度就是讓“家長”似的看護轉變為有底氣的放手,讓企業真正勇於承擔責任並健康成長。


(四)激發藥品創新活力的動力來源


中國醫藥經濟的發展與全球藥品市場同步,發展速度已經超過美歐等發達國家和地區,成為新興醫藥市場的支撐力量。


目前,中國是製藥大國,但不是製藥強國,更不是藥品創新強國。如何突破中國製藥產業發展的創新瓶頸,上市許可持有人制度是轉變創新機制,激發研發機構、研發人員和生產企業研發和創新活力的重要動力來源。以往的“捆綁”制度限制了暫時不具備生產條件,但希望成為上市許可持有人的單位或者個人獲得批准文號的可能,不利於小型創新藥研發企業的起步發展壯大。華領醫藥CEO陳力認為,對於小型創新藥研發企業來說,原來如果沒有生產企業,在完成II期臨床試驗前建設生產廠房是不現實的,因為在臨床試驗階段還不能確定是否成功的情況下就盲目投入是不經濟的,畢竟創新藥臨床試驗失敗率很高,如果II期臨床試驗後開始建廠,建設週期至少2-3時間,又可能因為廠房建設延誤藥品上市。小型創新型企業期待上市許可持有人制度最大釋放制度紅利,允許研髮型企業通過委託生產的方式實現創新藥的迅速產業化。對於資本市場青睞創新藥研發的今天,也存在部分製藥企業通過收購、兼併、重組、許可和購買方式獲得創新藥的情況,在這種情況下,製藥企業不一定具備擬新上市藥品的生產條件,也會遇到與小型創新型企業同樣的障礙。


創新藥研發風險高,投入高,小型研發公司和高等院校等也是創新藥研發的重要潛在力量。在美國和歐盟,小型研發公司和科研機構主要從事生物創新藥、罕見病用藥和臨床治療優勢的創新藥開發,可能在最初申報臨床試驗(IND)階段作為申請人,後轉讓給大公司由其上市,也可以與其他企業協議生產,從而獲得上市許可,待資金實力允許的情況下,進行藥品生產企業收購。上市許可持有人制度使上市許可與生產企業不再捆綁,可以極大地激發暫時不具備生產條件的各類企業的創新藥研發積極性,降低研發投入附帶的生產設施建設投入門檻,激發製藥企業、研發機構和高等院校的創新活力。


上市許可持有人制度本身並無鼓勵非生產企業成為上市許可持有人的作用,對於不具備條件成為持有人的申請人,不應該鋌而走險,因為在對上市許可持有人合理放寬資質的同時,明確了義務和責任的規定,這也是國際慣例。